Um novo alvo promissor para medicamentos para doenças autoimunes e alérgicas

Um estudo liderado por pesquisadores do Babraham Institute em colaboração com o Wellcome Sanger Institute descobriu como variações em uma região não codificadora de proteína do genoma da “matéria escura” podem tornar os pacientes suscetíveis a doenças autoimunes e alérgicas complexas, como a doença inflamatória intestinal. O estudo em camundongos e células humanas revela uma chave genética que ajuda as respostas imunes a permanecerem sob controle.Publicado em 13 de maio na principal revista científica Nature, a pesquisa, envolvendo colaborações com instituições de pesquisa no Reino Unido e em todo o mundo, identifica um novo alvo terapêutico potencial para o tratamento de doenças inflamatórias.

Nos últimos 20 anos, a base genética da suscetibilidade a doenças autoimunes e alérgicas complexas, como doença de Crohn, colite ulcerativa, diabetes tipo 1 e asma, foi reduzida a uma região específica do cromossomo 11. Esse trabalho envolveu grandes estudos de associação ampla do genoma (GWAS), uma comparação de 'identificação da diferença' em todo o genoma entre os genomas de indivíduos com ou sem uma doença, para destacar regiões de variação no código de DNA. Isso pode identificar possíveis causas genéticas e revelar possíveis alvos de drogas.

No entanto, a maioria das variações genéticas responsáveis ​​pela suscetibilidade a doenças imunológicas e alérgicas complexas está concentrada em regiões do genoma que não codificam proteínas – a “matéria escura” do genoma. Isso significa que nem sempre há um alvo genético claro para uma investigação mais aprofundada e o desenvolvimento de tratamentos.

Avanços recentes em abordagens baseadas em sequenciamento mostraram que essas alterações genéticas associadas a doenças estão concentradas em regiões do DNA chamadas intensificadores, que atuam como interruptores para regular com precisão a expressão dos genes. Outros desenvolvimentos tecnológicos permitiram aos cientistas mapear interações físicas entre diferentes partes remotas do genoma em 3D, para que pudessem conectar intensificadores em regiões não codificantes com seu gene alvo.

Para obter informações sobre doenças inflamatórias, uma grande equipe de pesquisadores usou esses métodos para estudar uma enigmática região não codificadora de proteínas do genoma, cujas variações genéticas estão associadas ao aumento do risco de doenças imunológicas. Eles identificaram um elemento intensificador que é necessário para os mediadores da resposta imune e os "mantenedores da paz" do sistema imunológico, as células T reguladoras (Tregs), para equilibrar uma resposta imune.

"O sistema imunológico precisa de uma maneira de prevenir reações a substâncias inofensivas próprias e estranhas e as células Treg desempenham um papel vital nisso", disse o pesquisador principal e líder do grupo do Babraham Institute, Dr. Rahul Roychoudhuri. "Eles também são cruciais para manter o equilíbrio do sistema imunológico, de modo que nossas respostas imunes sejam mantidas sob controle durante as infecções. Tregs representam apenas uma pequena porcentagem das células que compõem nosso sistema imunológico completo, mas são essenciais; sem eles, morrem de inflamação excessiva. Apesar desse papel importante, há poucas evidências que ligam inequivocamente as variações genéticas que tornam certos indivíduos suscetíveis a doenças inflamatórias a alterações na função Treg. Acontece que as regiões não codificadoras de proteínas nos forneceram a oportunidade de abordar esta importante questão no campo."

A evolução deu uma mãozinha aos pesquisadores. Os pesquisadores aproveitaram uma abordagem chamada sintenia compartilhada, em que não apenas os genes são conservados entre as espécies, mas toda uma seção do genoma. Semelhante a encontrar parte de sua coleção de livros duplicada na casa de seu vizinho, incluindo a ordem de sua disposição na estante.

Eles usaram essa semelhança genômica para traduzir o que se sabia sobre o intensificador no genoma humano e encontrar a região correspondente em camundongos. Eles então exploraram o efeito biológico da remoção do intensificador usando modelos de camundongos.

Os pesquisadores descobriram que o elemento intensificador controla a expressão de um gene nas células Treg, que codifica uma proteína chamada GARP (Glycoprotein A Repetitions Predominant). Eles mostraram que a exclusão desse elemento intensificador causava a perda da proteína GARP nas células Treg e uma resposta descontrolada a uma inflamação desencadeada do revestimento do cólon. Isso demonstrou que o intensificador é necessário para a supressão da colite mediada por Treg, com um papel para a proteína GARP nesse controle do sistema imunológico.