A ativação da cofilina 1 previne os defeitos no alongamento do axônio e orientação induzida por alfa extracelular

Scientific Reports volume 5, Número do artigo: 16524 (2015) Citar este artigo

3493 acessos

31 Citações

10 Altmétrica

Detalhes das métricas

A neurogênese adulta prejudicada e a lesão traumática do axônio participam da gravidade das doenças neurodegenerativas. A alfa-sinucleína, uma proteína citosólica envolvida na doença de Parkinson, pode ser liberada dos neurônios, sugerindo um papel para o excesso de alfa-sinucleína secretada no início e disseminação da patologia. Aqui, fornecemos evidências de que a exposição a longo prazo de neurônios jovens à alfa-sinucleína extracelular dificulta o alongamento do axônio e a rotação do cone de crescimento. Mostramos que o turnover da actina e a taxa de movimento das ondas de actina ao longo do axônio são alterados devido à inativação da cofilina induzida pela alfa-sinucleína. Após a ruptura do laser dos microfilamentos, a cicatrização dos axônios é favorecida pelo aumento da fosforilação da cofilina, no entanto, em pontos de tempo posteriores; prevalece o defeito na extensão neurítica, perdendo-se a regulação da atividade da cofilina. É importante ressaltar que a superexpressão da forma ativa da cofilina em neurônios expostos à alfa-sinucleína é capaz de restaurar o movimento das ondas de actina, o alongamento fisiológico do axônio e o giro do cone de crescimento. Nosso estudo revela a base molecular dos déficits orientados pela alfa-sinucleína no crescimento e migração de neurônios recém-nascidos e no alongamento e regeneração de neurônios adultos.

Formas raras da doença de Parkinson (DP) resultantes de mutações de alfa-sinucleína (Syn) ou expressão aumentada de Syn de tipo selvagem (wt) são caracterizadas por início precoce e herança autossômica dominante, implicando Syn na patogênese da doença1,2 . Os níveis de Syn também podem desempenhar um papel na patogênese da DP esporádica; polimorfismos de nucleotídeos altamente associados à DP e que afetam os níveis de Syn, alterando a transcrição gênica ou a estabilidade do mRNA, foram recentemente identificados3,4. A detecção de sin no líquido cefalorraquidiano e no plasma5 abriu campo para o estudo de mecanismos não autônomos celulares na DP. Enxertos dopaminérgicos saudáveis ​​implantados no estriado sofrem degeneração acompanhada por corpos de Lewy contendo Syn, sugerindo um papel potencial do Syn extracelular secretado no início do distúrbio6,7. Um estudo muito recente forneceu evidências para a transferência de Syn de uma inoculação intraestriatal para células receptoras, levando à propagação da patologia ao longo de circuitos interneuronais8. Além do aumento na expressão e liberação de Syn devido à multiplicação do gene Syn, qualquer forma de lesão cerebral ou morte celular durante a neurodegeneração pode promover a liberação de Syn celular monomérico. Em modelos de DP de superexpressão de Syn, a perda de neurônios dopaminérgicos é precedida por alterações degenerativas nos axônios e terminais estriatais, sugerindo que a patologia induzida por Syn atinge os axônios e terminais primeiro e os corpos celulares estão envolvidos por um mecanismo de morte. Estágios distintos da doença podem ser imitados pelo curso temporal das alterações que ocorrem em animais tratados com Syn9.

No entanto, os déficits precoces no desenvolvimento e funcionalidade neuronal provocados pela presença de altos níveis de Syn extracelular ainda não foram investigados.

A neurogênese adulta é afetada no envelhecimento cerebral e nas doenças neurodegenerativas10,11, aumentando a gravidade da patologia devido à perda neuronal. Uma diminuição na neurogênese do hipocampo foi encontrada tanto em pacientes com DP quanto em modelos animais com DP12,13,14. O alongamento e a orientação do axônio são processos fundamentais para a correta migração, integração e conectividade dos neurônios em desenvolvimento, processos que são finamente sintonizados pelo turnover da actina e pela atividade das proteínas de ligação à actina.

A interação entre Syn e actina foi sugerida por uma co-localização observada em duas linhagens celulares neuronais15 e pela desregulação dos níveis de actina observada em modelos de DP de D. melanogaster e C. elegans16,17. Syn demonstrou interagir diretamente com a actina in vitro e afetar a dinâmica da actina em células vivas e neurônios em cultura18. Descobriu-se que Syn monomérico extracelular em alta dosagem, como a forma mutante A30P de Syn, prejudica a dinâmica da actina por meio da estabilização de microfilamentos mediada pela fosforilação da cofilina 119. Um equilíbrio alterado da atividade da cofilina 1 devido à desregulação de quinases e fosfatases que controlam o estado de fosforilação da cofilina 1 tem sido associado à neurodegeneração. O aumento da inativação/fosforilação da cofilina 1 com a idade e na doença de Alzheimer foi encontrado devido à inativação das fosfatases Slingshot 120. Demonstrou-se que o peptídeo beta-amilóide diminui a fosforilação da cofilina em doses baixas, promovendo a formação de bastões de actina21 e inativa a cofilina através do domínio LIM quinase (LIMK) em doses maiores, contribuindo para a polimerização da actina22. A falta de serina/treonina-proteína quinase (LRRK) repetida rica em leucina, ou LRRK mutante incapaz de se ligar à proteína quinase A (PKA), aumentou a fosforilação dependente de PKA da cofilina, levando a sinaptogênese e transmissão anormais23.